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Proteina MET - Quando l’associazione genica per l’autismo incontra il gene candidato Stampa E-mail
Corrispondenza: Dott. DB Campbell, Dipartimento di Farmacologia e Vanderbilt Kennedy Center per la ricerca sullo sviluppo umano, Vanderbilt University, Nashville,

10 anni dopo la pubblicazione dei primi studi di associazione genica (linkage) estesi all’intero genoma e condotti dal Consorzio Internazionale per la Studio della Genetica Molecolare dell’Autismo (IMGSAS), che stabilirono la presenza di un locus genico di suscettibilita’ per l’autismo sul cromosoma 7q, recenti studi cominciano a mettere a fuoco alcune varianti funzionali che potrebbero giustificare i risultati dell’associazione genica. 

Sousa et al. riportano associazione con l’autismo di una possibile variante funzionale del gene MET su campioni di due pazienti1. 
Questi risultati innalzano a 5 le coorti in cui variazioni del gene MET sono state associate con l’autismo, suggerendo che il recettore tirosin chinasico MET e la cascata di attivazioni molecolari tramite cui avviene la trasduzione del segnale da esso attivata, contribuiscano alla predisposizione di sviluppare autismo. 

Il manoscritto di Sousa et al. e’ una prosecuzione dello sforzo da parte dell’ IMGSAC di identificare geni di rischio per l’autismo. 
L’IMGSAC e’ stato il primo a pubblicare per l’autismo uno studio di associazione genica esteso all’intero genoma, ed il primo ad identificare un picco di associazione genica con la regione del cromosoma 7q che include il gene MET2. 
Nei 10 anni trascorsi da questa prima analisi, successivi studi di associazione genica e i risultati di meta-analisi su larga scala supportano il coinvolgimento di varianti geniche collocate sul cromosoma 7q nell’autismo. 
IMGSAC ed altri hanno sistematicamente testato l’associazione di singoli geni che si collocano nel picco ma l’identita’ delle varianti geniche che determinano il picco di associazione rimane sfumata. 

Ci sono una varieta’ di ragioni alla base della difficolta’ di identificazione dei geni coinvolti, inclusa l’eterogeneita’ genetica e fenotipica –non tutti i casi di autismo sono causati dalla stessa variante genica e la stessa variante non sempre causa autismo. 
Un ulteriore difficolta’ nell’identificare i geni dell’autismo del cromosoma 7q e’ dovuta al fatto che il picco di associazione contiene ben 200 geni e ci sono evidenze che piu’ di un gene all’interno del picco possa contribuire al rischio di sviluppare autismo3. 

Infatti l’associazione genica e’ stata descritta per geni collocati in tre differenti regioni del picco piu’ ampio: sul cromosoma 7q21 (Relina e Serpina1), cromosoma 7q31 (MET) cromosoma 7q35-36 (CNTNAP2, EN2). 
Ognuno di questi geni, e forse altri,  potrebbero contribuire al rischio di Autismo. 

Come descritto da Sousa et al.,  le evidenze circa il coinvolgimento del gene MET nel rischio di sviluppare autismo, continuano ad aumentare. 
Il recettore Tirosin chinasico MET non solo e’ coinvolto nello sviluppo della corteccia cerebrale e del cervelletto, ambedue probabilmente alterati nell’autismo, ma contribuisce anche alla funzionalita’ gastrointestinale ed immune, compromessa in alcuni individui con autismo. 
Studi post-mortem sul cervello di individui con autismo in comparazione con controlli sani abbinati per sesso ed eta’ hanno dimostrato che i livelli di espressione del trascritto di MET ed i livelli della proteina MET sono ridotti nei soggetti autistici. 
Vari meccanismi genetici potrebbero contribuire alla diminuita espressione di MET nell’autismo. 

Una significativa associazione della variante allelica rs1858830C  del promotore di MET e’ stata inizialmente descritta in uno studio su 204 famiglie italiane e successivamente replicata su 539 famiglie statunitensi. Associazione dello stesso allele e’ stata recentemente descritta in un terzo gruppo di 101 famiglie statunitensi. 
Coerentemente la variante allelica del promotore di MET associata all’autismo, mostra, in esperimenti condotti su un sistema cellulare, una ridotta attivita’ trascrizionale ed un ridotto legame del fattore di trascrizione SP15. 

I risultati delle studio di Sousa et al. non hanno riprodotto l’associazione della variante allelica rs1858830C, ma propongono l’associazione di un altro allele con potenzialita’ di regolazione dell’espressione genica di MET analoga a rs1858830C. 
Sousa et al. descrivono associazione con rischio di autismo della variante rs38845 A in 335 famiglie IMGSAC, ed hanno replicato tale associazione in un campione italiano caso-controllo. 

Sebbene non presentino evidenze sperimentali, Sousa et al. discutono in silico l’eventualita’ che l’ellele A presenti un sito di legame per IRF1, e ipotizzano che l’allele A contribuisca al decremento dei livelli della proteina MET in individui con Autismo. 
Sono state inoltre descritte, varianti alleliche SNP (polimorfismo del singolo nucleotide) di MET che potrebbero regolarne la trascrizione, e de novo copy number variation (variazioni nel numero di copie) nella regione cromosomica che include MET7. 
Una caratteristica delle patologie causate da mutazione di un solo gene e’ che diverse mutazioni dello stesso gene possono risultare in un fenotipo simile. 

Per esempio, sono state descritte piu’ di 130 differenti mutazioni del gene DHCR7 in individui affetti dalla sindrome di Smith-Lemli-Opitz. 
I risultati di Sousa et al. suggeriscono la possibilita’ che piu’ varianti alleliche comuni, insieme ad alcune rare modificazioni del numero di copie, determinino il decremento dei livelli proteici di MET che si osservano nei cervelli di individui con Autismo. 
Come tutti gli studi di associazione genica, questi sono solo i primi passi verso la comprensione dei meccanismi attraverso cui l’alterazione dei geni candidati contribuisce al rischio di sviluppare autismo.  Saranno necessari ulteriori studi per dimostrare l’ipotesi di Sousa et al. 
E’ noto che il signaling cellulare mediato dal recettore MET contribuisce alla migrazione neuronale  e alla sinaptogenesi, fra i processi di sviluppo che potrebbero essere alterati in individui con autismo. 

In futuro, studi su modelli animali geneticamente modificati per l’espressione di MET ci aiuteranno a comprendere il meccanismo biologico che conduce da alterati livelli di espressione di MET allo sviluppo di circuiti neuronali anomali e al fenotipo comportamentale caratteristico dell’autismo. 

Cio nonostante e’ eccitante scoprire che a 10 anni dall’identificazione del cromosoma 7q in seguito al primo studio di associazione genica condotto dall’IMGSAC, cominciamo ora ad affrontare alcune questioni fondamentali circa il ruolo dei geni del cromosoma 7q nella suscettibilita’ all’autismo e possibilmente nel trattamento.